Mohamed Trebak

Établissement d'origine

University of Pittsburgh School of Medicine - USA

Laboratoire d'accueil

Niche, Nutrition, Cancer & métabolisme Oxidatif (N2COX) / INSERM, Université de Tours - FR

Hôte scientifique

Dr Marie Potier-Cartereau

PROJET

Signalisation calcique entre les organelles dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de décès dans le monde occidental. La signalisation de Ca2+ dans le cytoplasme, réticulum endoplasmique (RE) et mitochondries sont interconnectés et sont alimentés et régulés par le flux de Ca2+ à travers la membrane plasmique (PM). La voie la plus omniprésente d’entrée régulée de Ca2+ à travers les PM est la SOCE, régulée par les protéines STIM1 et STIM2 résidentes du RE. Ces mécanismes de signalisation du Ca2+ sont cruciaux pour le fonctionnement cellulaire et sont perturbés en cas de maladie, notamment le cancer. Nous avons récemment découvert que l'expression de STIM2 était diminuée dans une cohorte importante de patients colorectaux. La perte de STIM2 est associée à une survie réduite des patients. Nous avons révélé une nouvelle fonction de STIM2 indépendante de SOCE dans la régulation de l'homéostasie du Ca2+ dans le RE et la mitochondrie ainsi que de la réponse au stress du RE. La perte de STIM2 modifie les niveaux de Ca2+ dans le RE par l'augmentation de SERCA2, conduisant à l'activation de la signalisation de stress du RE, cMyc et PERK/ATF4 pour provoquer une reprogrammation transcriptionnelle, un remodelage mitochondrial et un recâblage métabolique des cellules cancéreuses colorectales pour soutenir la croissance et les métastases. Notre hypothèse est que la perte de STIM2 augments le Ca2+ libre du RE et régule positivement ATF4 et SERCA2 avec transfert du Ca2+ du RE vers les mitochondries, conduisant à un recâblage métabolique et à des métastases du CRC. Nos objectifs sont : 1) Déterminer l'interactome spécifique de STIM2. 2) Déterminer si le N-terminus de STIM2 est nécessaire pour activer ATF4 et les métastases du CRC. 3) Déterminer le rôle de SERCA2 et d'ATF4 dans le remodelage transcriptionnel et métabolique du CRC. Ces expériences mettront en lumière les mécanismes moléculaires du CRC, établiront STIM2, ATF4 et SERCA2 comme cibles potentielles contre le cancer colorectal et identifieront de nouvelles protéines d’interaction avec STIM2 comme nouvelles cibles du CRC.