Dr Volodymyr Sukach
Établissement d'origine
Laboratoire d'accueil
Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans / CNRS - FR
Hôte Scientifique
Prof. Isabelle Gillaizeau
Projet
Exploration des effets du groupe trifluorométhyle dans la conception d’organocatalyseurs, et d’inhibiteurs enzymatiques et dans le contrôle de la conformation d’hétérocycles azotés saturés
Le groupe trifluorométhyle joue un rôle important dans la conception de nouveaux agents biologiquement actifs puisque son introduction au sein de composés organiques améliore leur efficacité, leur stabilité ainsi que leur activité in vivo. Dans le cadre de cet appel à projet, nous proposons un projet interdisciplinaire incluant la méthodologie de synthèse, l’étude structurale et l’organocatalyse appliquées à des dérivés cétimines trifluorométhylées, susceptibles de posséder une activité biologique intéressante. Au cours de ce projet de recherche, nous nous concentrerons sur l'étude des effets spécifiques du groupe trifluorométhyle qui pourrait fournir de nouveaux outils dans la conception moléculaire d’organocatalyseurs plus efficaces en synthèse asymétrique mais également pour la synthèse d’hétérocycles azotés pharmacologiquement prometteurs. Ces effets comprennent d’une part l'activation de la fonction NH-cétimine pour l'addition de divers nucléophiles, donnant naissance à des phénomènes d'inhibition organique jusqu'alors inconnus et,
dans un autre aspect, la stabilisation de structures hétérocycliques azotées à l'état de transition au sein d’inhibiteurs enzymatiques. De plus, l’interaction intramoléculaire rare de l'atome de fluor du groupe trifluorométhyle avec l'atome de carbone hybridé sp2 électrophile sera systématiquement étudiée. A cet effet, une nouvelle série d’hétérocycles azotés possédant un groupe trifluorométhyle ainsi que divers groupes fonctionnels électrophiles sera synthétisée et caractérisée par diffraction des rayons X et analyse RMN. Les résultats obtenus fourniront une meilleure compréhension de la nature de cette interaction qui revêt une importance particulière dans la conception rationnelle des médicaments. Le travail sera mené en collaboration avec des scientifiques expérimentés dans le domaine de la chémoinformatique et de la méthodologie de synthèse représentant à la fois l’IOCH NAS de l'Ukraine et l’ICOA, de l’Université d'Orléans en France.
Events organised by this fellow
Publications in relation with the research project
Publications
Unprotected β-(het)aryl-β-fluoroalkyl β-amino acids and their α-hydroxy derivatives can be readily obtained using a decarboxylative Mannich-type reaction without protection/deprotection steps. This protocol utilizes lithium hexamethyldisilazide and (het)arylfluoroalkyl ketones to generate NH-ketimine intermediates. The mild reaction conditions allow the preparation of original fluorinated β-amino acids as useful building blocks in a practical and scalable manner.
Final reports
The fluoroalkyl group plays an important role in the design of novel pharmacologically active agents since its introduction into organic compounds often leads to improved potency, stability and activity. Herein we wish to report an application of fluoroalkyl ketimines in decarboxylative Mannich reaction with a focus on the chemistry of unprotected NH-ketimines and heterocyclic ketimines. This study addresses the influence of the N-unprotected form of the ketimine function on the efficiency and selectivity of decarboxylative addition of malonic acid and its derivatives. The methods developed provide straightforward access to a range of valuable fluoroalkyl -amino acids and their derivatives promising as novel organofluorine building blocks.